Инфопортал
Назад

Пенициллины — SportWiki энциклопедия

Опубликовано: 01.02.2020
0
0

Медицинское использование

Термин «пенициллин» часто используется в общем смысле для обозначения бензилпенициллина (пенициллина G, оригинального пенициллина, открытого в 1928 году), прокаин бензилпенициллина (прокаин пенициллина), бензатин бензилпенициллина (бензатин пенициллина) и феноксиметилпенициллина (пенициллина V). Прокаинбензилпенициллин и бензатинбензил пенициллин имеют такую же антибактериальную активность, как бензилпенициллин, но действуют в течение более длительного периода времени.

Восприимчивость

В то время как количество устойчивых к пенициллину бактерий возрастает, пенициллин по-прежнему может быть использован для лечения широкого спектра инфекций, вызванных некоторыми чувствительными бактериями, в том числе стрептококками, стафилококками, клостридиями и листериями. Следующий список показывает данные восприимчивости минимальнйо ингибирующей концентрации для нескольких значимых с медицинской точки зрения бактерий: 4)

  • Листерия: от менее чем или равно 0,06 мкг / мл до 0,25 мкг / мл
  • Менингококк: от менее чем или равно 0,03 мкг / мл до 0,5 мкг / мл
  • Стафилококк: от менее чем или равна 0,015 мкг / мл до более чем 32 мкг / мл

Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин и их аналоги[править | править код]

Пенициллины удобно классифицировать по спектру действия (табл. 45.1; Chambers, 2000).

Бензилпенициллин и близкий к нему феноксиметилпенициллин высокоактивны в отношении чувствительных к ним штаммов грамположительных кокков, но оба препарата легко разрушаются пенициллиназой и поэтому не действуют на большинство штаммов Staphylococcus aureus.

Пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксацилпин и диклокса-циллин), менее активны в отношении микроорганизмов, чувствительных к бензилпенициллину, но в то же время хорошо действуют на Staphylococcus aureus и Streptococcus epidermidis, которые вырабатывают пенициллиназу и чувствительны к метициллину.

Антимикробный спектр ампициллина, амоксициллина, бакампициллина и некоторых других препаратов расширен за счет действия на грамотрицательных бактерий, таких, как Haemophilus influenzae, Escherichia coli и Proteus mira-bilis. К сожалению, как эти, так и другие, описанные ниже, препараты быстро разрушаются β-лактамазами широкого спектра действия, которые все чаще обнаруживают у выделенных от больных грамотрицательных бактерий.

Спектр действия карбенициллина, кариндациллина (инданилового эфира карбенициллина) и тикарциллина шире за счет активности в отношении Pseudomonas spp., En-terobacter spp. и Proteus spp. На грамположительных кокков и Listeria monocytogenes эти препараты действуют слабее, чем ампициллин.

Мезлоциллин, азлоциллин и пиперациллин активны в отношении Pseudomonas spp., Klebsiella spp. и некоторых других грамотрицательных бактерий. Кроме того, пиперациллин, подобно ампициллину, очень хорошо действует на грамположительные кокки и Listeria monocytogenes.

Фармакокинетика и фармакодинамика каждого препарата подробно рассмотрены ниже, здесь же мы коснемся лишь наиболее общих их фармакологических свойств. При приеме внутрь пенициллины всасываются и распределяются по всему организму, быстро достигая терапевтических концентраций в тканях и биологических жидкостях (синовиальной, плевральной, перикардиальной, желчи).

Однако в секрете предстательной железы, головном мозге и водянистой влаге глаза концентрация этих препаратов низка. Почти не проникают они и в живые фагоциты. Концентрация пенициллинов в СМЖ может быть различной в зависимости от условий: в норме она не достигает и 1% сывороточной концентрации, а при воспалительном процессе может возрастать до 5%.

Действие бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина на аэробные грамположительные микроорганизмы весьма сходно. Однако бензилпенициллин в 5—10 раз активнее феноксиметилпенициллина в отношении чувствительных Neisseria spp, и некоторых анаэробов.

Бензилпенициллин активен в отношении целого ряда грамположительных и грамотрицательных кокков, хотя многие бактерии, ранее чувствительные к этому препарату, теперь приобрели устойчивость. Большинство стрептококков (кроме энтерококков) высокочувствительны к бензилпенициллину; для лечения достаточно уже концентрации менее 0,01 мкг/мл.

Однако все чаще встречаются пенициллиноустойчивые штаммы зеленящих стрептококков (Carratala et al., 1995) и Streptococcus pneumoniae. Так, за 1997 г. 13,6% Streptococcus pneumoniae, выделенных из стерильных в норме сред организма, оказались устойчивыми (МПК12 мкг/мл), а 11,4% — умеренно устойчивыми (МПК {amp}gt;

Когда бензилпенициллин только начали применять, Staphylococcus aureus были высокочувствительны к нему; сегодня же на 90% штаммов Staphylococcus aureus, вызывающих как больничные, так и внебольничные инфекции, этот препарат в той же концентрации не оказывает никакого действия. Устойчивы к бензилпенициллину и большинство штаммов Staphylococcus epidermidis.

К бензилпенициллину чувствительны подавляющее большинство Corynebacterium diphtheriae и Bacillus anthracis, но некоторые штаммы обладают ярко выраженной устойчивостью к нему. Большинство анаэробных микроорганизмов, в том числе Clostridium spp., высокочувствительны к бензилпенициллину; исключение составляют Bacteroidesspp.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

, многие штаммы которых защищены от действия бензилпенициллина выработкой Р-лактамаз. Это свойство приобрели и некоторые штаммы Вас-teroides melaninogenicus. Бензилпенициллин подавляет рост Actinomyces israelii, Streptobacillus moniliformis, Pasteurella multoci-da и Listeria monocytogenes. Большинство бактерий рода Leptospira умеренно чувствительны к препарату.

В ЖКТ всасывается в лучшем случае около трети бензилпенициллина. При pH 2 он быстро разрушается желудочным соком. С возрастом кислотность желудочного сока снижается, поэтому у пожилых бензилпенициллин всасывается лучше. Всасывание происходит быстро, и уже через 30—60 мин достигается максимальная сывороточная концентрация — у взрослых примерно 0,5 ед/мл (0,3 мкг/мл) при приеме внутрь 400 000 ед (около 250 мг) бензилпенициллина.

При приеме во время еды всасывание бензилпенициллина замедляется, по-видимому, из-за его адсорбции на частицах пищи. Поэтому препарат назначают внутрь не менее чем за 30 мин до или через 2 ч после еды. Несмотря на удобство приема бензилпенициллина внутрь, этот путь введения надо использовать только в тех случаях, когда его эффективность доказана клиническим опытом.

В этом разделе мы рассмотрим пенициллины, устойчивые к действию стафилококковой пенициллиназы. Их применяют только в тех случаях, когда известно или есть веские основания полагать, что инфекция вызвана стафилококками, вырабатывающими β-лактамазы (а это большая часть стафилококков). На другие пенициллиночувствительные микроорганизмы, в том числе стафилококки, не вырабатывающие β-лактамазы, эти препараты действуют намного слабее, чем бензилпенициллин.

Не так давно пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, были лучшими средствами для лечения стафилококковых инфекций. Однако вскоре картина может измениться, так как от больных все чаще выделяют метициллиноустойчивые штаммы стафилококков. Они защищены от действия всех пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе, и всех цефалоспоринов.

Пенициллины — SportWiki энциклопедия

Нередко такие штаммы проявляют устойчивость и к аминогликозидам, тетрациклинам, эритромицину и клиндамицину. При инфекциях, вызванных метициллиноустойчивыми стафилококками (в том числе Staphylococcus epidermidis), рекомендуют назначать ванкомицин. Иногда — особенно при инфекциях, возникших при попадании инородных тел, и угрожающих жизни инфекциях — к ванкомицину добавляют рифампицин.

Метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus вырабатывают особые высокомолекулярные пенициллинсвязывающие белки с очень низким сродством к р-лактамным антибиотикам (Spratt, 1994). Тот же механизм обеспечивает нечувствительность к пенициллинам, устойчивым к β-лактамазам, у 40—60% штаммов Staphylococcus epidermidis.

Фармакологические свойства этих полусинтетических пенициллинов сходны, поэтому их удобно рассмотреть вместе. Их химические формулы приведены в табл. 45.1. Все препараты относительно стабильны в кислой среде и устойчивы к действию пенициллиназы. Однако при заболеваниях, которые хорошо излечиваются бензилпенициллином, их не применяют.

Оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин значительно подавляют рост большинства стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу. На этом и основано их клиническое применение. Самый активный из этих препаратов — диклоксациллин; рост многих штаммов Staphylococcus aureus прекращается при концентрации диклок-сациллина 0,05—0,8 мкг/мл.

Такое же действие оказывают клоксациллин и оксациллин в концентрациях 0,1—3 мкг/мл и 0,4—6 мкг/мл соответственно. Однако в клинической практике эти различия особого значения не имеют, так как их учитывают при подборе дозы (см. ниже). Препараты этой группы обычно менее активны в отношении микроорганизмов, чувствитель-ных к бензилпенициллину, и совсем не действуют на грамотрицательных бактерий.

Изоксазолиловые пенициллины быстро, но не полностью (на 30—80%) всасываются в ЖКТ. Всасывание улучшается при приеме натощак, поэтому их назначают за час до или через 2 ч после еды. После приема внутрь 1 г оксациллина его максимальная сывороточная концентрация достигается через час и составляет примерно 5—10 мкг/мл;

при приеме в той же дозе клоксациллина сывороточная концентрация немного выше, а для ди клоксациллина она достигает 15 мкг/мл. Эти различия связаны с разной скоростью выведения препаратов почками и разной устойчивостью к разрушению в печени; впрочем, практическая значимость таких различий, видимо, невелика.

Изоксазолиловые пенициллины быстро выводятся почками. В норме в течение первых 6 ч после приема внутрь обычной дозы половина ее выделяется с мочой; кроме того, значительная часть препарата выводится с желчью. Т1/2 всех антибиотиков этой группы составляет 30—60 мин. При почечной недостаточности интервалы между приемами оксациллина, клоксациллина и диклоксациллина можно не увеличивать.

Побочные эффекты

Общие побочные реакции (≥ 1% людей), связанные с использованием пенициллинов: диарея, повышенная чувствительность, тошнота, сыпь, нейротоксичность, крапивница и суперинфекции (в том числе кандидоз). Нечастые побочные эффекты (0,1-1% людей) включают повышение температуры, рвоту, эритему, дерматит, отек Квинке, судороги (особенно у людей, страдающих эпилепсией) и псевдомембранозный колит.

Около 10% людей сообщают об аллергии на пенициллин; тем не менее, в 90% случаев у этих людей в действительности нет аллергии. Серьезные аллергии наблюдаются только в примерно 0,03% случаев.
Боль и воспаление в месте инъекции является обычным явлением при парентеральном введении бензатин бензилпенициллина, бензилпенициллина, и, в меньшей степени, прокаина бензилпенициллина.

Хотя аллергия на пенициллин по-прежнему является наиболее часто сообщаемой аллергией, менее 20% людей, которые считают, что у них есть аллергия на пенициллин, действительно имеют аллергию на пенициллин, 5) тем не менее, пенициллин по-прежнему является наиболее частой причиной тяжелых аллергических реакций на лекарства.

Важно отметить, что существует иммунологическая реакция на стрептолизин S, токсин, выпускаемый некоторыми убитыми бактериями и связанный с инъекцией пенициллином, что может привести к смертельной сердечной синкопе.
Могут развиться аллергические реакции на любой β-лактамный антибиотик у до 1% пациентов, получавших этот препарат.

6) Аллергическая реакция представляет собой тип реакции гиперчувствительности I. Анафилаксия будет развиваться у примерно 0.01% пациентов. Ранее было принято считать, что существует до 10% перекрестной чувствительности между полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами, из-за общего β-лактамного кольца.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

7) В 2006 году не было обнаружено повышенного риска перекрестной аллергии для цефалоспоринов второго поколения или более поздних цефалоспоринов. Тем не менее, в качестве общего риска, исследования показывают, что все бета-лактамы имеют риск развития очень серьезных реакций у восприимчивых пациентов.

Частота этих реакций меняется в зависимости от структуры.
В 2006 году было показано, что одной из главных особенностей при определении частоты иммунологических реакций является сходство боковых цепей (например, цефалоспорины первого поколения похожи на пенициллины); именно поэтому бета-лактамы связаны с различными частотами серьезных реакций (например, анафилаксии). 8)

Механизм действия пенициллина

Механизм действия лекарственного вещества лежит в основе применения пенициллина. Применяется любое лекарственное средство вовсе не для того, чтобы случилась новая биохимическая реакция или физиологический процесс. Роль лекарства в стимуляции, имитации, угнетении или вовсе блокировке действия внутренних посредников, отвечающих за сигналы между различными органами и системами через биологические субстраты.

Так, пенициллины в частности участвуют в синтезе клеточной стенки, а точнее в синтезе гликопептида. Это очень сложный биохимический процесс, нарушение которого вызывает лизис клетки или появления участков и вовсе без клеточной стенки. Это нечто аналогичное выращиванию микроорганизмов без незаменимых аминокислот, прежде всего, без лизина или его предшественника, диаминопимелиновой кислоты.

Будучи бета-лактамным антибиотиком, пенициллин обладает способностью вмешиваться в синтез гликопептида и вызывать лизис обнаженной цитоплазмы и гибель клетки. В том и заключается основа механизма действия пенициллина.

Применение пенициллина позволяет воспрепятствовать построению микробами клеточных оболочек, происходит блокирование конечной стадии синтеза бактериальной стенки.

Действие пенициллина оценивается как бактерицидное и бактериостатическое. Он демонстрирует эффективность по отношению к:

  • стрептококкам,
  • гонококкам,
  • пневмококкам,
  • менингококкам,
  • возбудителям столбняка,
  • возбудителям сибирской язвы,
  • возбудителям газовой гангрены,
  • возбудителям дифтерии,
  • некоторым штаммам патогенных стафилококков,
  • некоторым штаммам протея.

Бесполезно применять пенициллин по отношению к:

  • бактериям кишечно-тифозно-дизентерийной группы,
  • возбудителям коклюша,
  • микобактериям туберкулёза,
  • фридлендеровским палочкам,
  • синегнойным палочкам и прочее.

Бактерии постоянно перестраивают свои пептидогликанновые клеточные стенки, одновременно строя и разрушая части клеточной стенки, по мере роста и деления. β-лактамные антибиотики ингибируют образование поперечных связей пептидогликана в клеточной стенке бактерий; это достигается за счет связывания четырехчленного β-лактамного кольца пенициллинов с ферментом DD-транспептидазы.

Как следствие этого, DD-транспептидаза не может катализировать образование этих сшивок, и развивается дисбаланс между производством и деградацией клеточной стенки, в результате чего клетки быстро погибают.
Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана, продолжают функционировать даже тогда, когда ферменты, которые формируют такие поперечные связи, не функционируют.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что, в конечном итоге, вызывает гибель клеток (цитолиз). Кроме того, увеличение прекурсоров пептидогликана вызывает активацию гидролаз бактериальной клеточной стенки и автолиз, что дополнительно поглощает пептидогликаны клеточной стенки.

Пенициллины — SportWiki энциклопедия

Небольшой размер пенициллинов повышает их активность, что позволяет им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это отличается от гликопептидных антибиотиков ванкомицина и тейкопланина, оба из которых гораздо больше пенициллинов.
Грамположительные бактерии называются протопластами, когда они теряют свои клеточные стенки.

Грамотрицательные бактерии полностью не теряют своих клеточных стенок и называются сферопластами после лечения пенициллином.
Пенициллин демонстрирует синергетический эффект с аминогликозидами, так как ингибирование синтеза пептидогликана позволяет аминогликозидам более легко проникать в бактериальную клеточную стенку, что способствует разрушению бактериального синтеза белка в клетке.

Это приводит к пониженной минимальной бактериальной концентрации (МБК) для чувствительных микроорганизмов.
Пенициллины, как и другие β-лактамные антибиотики, блокируют не только деление бактерий, в том числе цианобактерий, но и деление цианелл, фотосинтезирующих органелл глаукофитовых водорослей, а также деление хлоропластов мохообразных.

В отличие от этого, они не оказывают никакого влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений. Это поддерживает эндосимбиотическую теорию эволюции разделения пластид у наземных растений. 9)
Химическая структура пенициллина действует с очень точным, зависящим от рН, механизмом, с помощью уникальной пространственной сборки молекулярных компонентов, которые могут активироваться путем протонирования.

Пенициллин может проходить через телесные жидкости, нацеливаясь на ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки у грамположительных бактерий и инактивируя их, в то же время избегая окружающих ферментов, не являющихся целями. Пенициллин может защитить себя от спонтанного гидролиза в организме в его анионной форме, при сохранении его потенциала в качестве сильного ацилирующего агента, активируемого только при приближении к целевому ферменту транспептидазы и протонируемого в активном центре.

Структура

Термин «пенам» используется для описания общего базового скелета члена семьи пенициллинов. Это ядро имеет молекулярную формулу R-C9H11N2O4S, где R является переменной боковой цепью, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молекулярную массу 243 г / моль, при этом более крупные пенициллины имеют молекулярную массу около 450, например, клоксациллин имеет молекулярную массу 436 г / моль.

Пенициллины — SportWiki энциклопедия

Основной структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; этот структурный фрагмент играет важную роль в антибактериальной активности пенициллина. Β-лактамное кольцо само по себе слито с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец приводит к тому, что β-лактамное кольцо является более реакционноспособным, чем моноциклические бета-лактамы, так как два конденсированных кольца искажают β-лактамную амидную связь и, следовательно, удаляют резонансную стабилизацию, обычно находящуюся в этих химических связях. 11)

История

Открытие

Начиная с конца 19-го века, многие ученые и медики обращали внимание на антибактериальные свойства различных типов форм пенициллина, включая плесненый пенициллин, но они не смогли понять, что за процесс вызывает эффект. 12) Эффекты плесненого пенициллина наконец были выделены в 1928 году шотландским ученым Александром Флемингом, в работе, которая кажется независимой от ранних наблюдений.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

13) Флеминг сообщил о дате своего открытия пенициллина – утро пятницы 28 сентября 1928 года. Согласно традиционной версии, эта история описывается как счастливая случайность: в своей лаборатории в подвале больницы Святой Марии в Лондоне (ныне часть Имперского Колледжа), Флеминг заметил чашку Петри, содержащую Staphylococcus, который был по ошибке оставлен открытым и был загрязнен сине-зеленой плесенью, сформировавшей видимый рост.

Вокруг плесени наблюдался ореол заторможенного роста бактерий. Флеминг пришел к выводу о том, что плесень выпустила вещество, которое подавляло рост и вызывала лизис бактерий. 14)После того, как Флеминг сделал свое открытие, он вырастил чистую культуру и обнаружил, что это была плесень пенициллина, сейчас известная как Penicillium notatum.

Флеминг ввел термин «пенициллин», чтобы описать фильтрат бульонной культуры плесени пенициллина. Флеминг попросил C. J. La Touche помочь определить форму, которую он неправильно идентифицирован как Penicillium rubrum (впоследствии исправленной Чарльзом Томом). Он выразил первоначальный оптимизм, что пенициллин станет полезным дезинфицирующим средством, из-за его высокой эффективности и минимальной токсичности по сравнению с антисептиками того времени, и отметил его лабораторное значение в изоляции Bacillus influenzae (которая теперь называется Haemophilus influenzae).

15)
Флеминг был плохим пропагандистом и оратором, поэтому результатам его исследований изначально не уделялось большого внимания. Он не смог убедить химика помочь ему извлечь и стабилизировать антибактериальное соединение, содержащееся в бульонном фильтрате. Несмотря на отсутствие химика, ученый не потерял интерес в потенциальном использовании пенициллина и представил документ, озаглавленный «Среда для изоляции бациллы Пфайффера» в клуб медицинских исследований Лондона, который не был встречен с большим интересом, а его коллеги проявили даже еще меньший энтузиазм.

Пенициллины — SportWiki энциклопедия

Если бы Флеминг был более успешен в том, чтобы заинтересовать других ученых своей работой, пенициллин для использования в медицинских целях, возможно, был бы разработан годами ранее. 16)
Несмотря на отсутствие интереса коллег-ученых, Флеминг провел несколько экспериментов на антибиотике, который он открыл.

Наиболее важным результатом оказалось то, что антибиотик был не токсичен в организме человека, что было доказано путем проведения испытаний токсичности сначала на животных, а затем на людях. Его последующие эксперименты по реакции пенициллина на нагревание и рН позволили Флемингу повысить стабильность соединения.

В 1930 году Сесиль Джордж Пейн, патологоанатом из Королевского лазарета в Шеффилде, попытался использовать пенициллин для лечения сикоза обыкновенного в фолликулах бороды, но безуспешно. Перейдя к офтальмии новорожденных, гонококковой инфекции у детей раннего возраста, 25 ноября 1930 г, он достиг первого зарегистрированного результата лечения с пенициллином.

Затем он вылечил четырех дополнительных пациентов (одного взрослого и троих детей) от глазных инфекций, однако ему так и не удалось вылечить пятого пациента. 17)
В 1939 году австралийский ученый Говард Флори (позднее барон Флори) и группа исследователей (Эрнст Борис Чейн, Артур Дункан Гарднер, Норман Хитли, М.

Дженнингс, Дж. Орр-Юинг и Г. Сандерс) из Школы Патологии сэра Уильяма Данна, Оксфордский университет, добились прогресса в демонстрации in vivo бактерицидного действия пенициллина. В 1940 году они показали, что пенициллин эффективно лечит бактериальную инфекцию у мышей 18) В 1941 году они вылечили полицейского Альберта Александра с тяжелой инфекцией лица. Его состояние улучшилось, но затем поставки пенициллина прекратились, и он умер. Впоследствии, были успешно вылечены несколько других пациентов.

К концу 1940 года, команда из Оксфорда под руководством Говарда Флори изобрела способ массового производства препарата, но размер выработки оставался на низком уровне. В 1941 году Флори и Хитли совершили поездку в США с целью заинтересовать фармацевтические компании в производстве пенициллина.
Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию в области медицины 1945 года с Флемингом.

Существовала проблема массового производства этого препарата. 14 марта 1942 года первый пациент со стрептококковой септицемией был обработан пенициллином американского производства производства компании Merck {amp}amp; от Co. 19) Половина общего объема поставок, производимого в то время, использовалась для лечения этого пациента.

К июню 1942 года в США было достаточно пенициллина для лечения десяти пациентов. В июле 1943 года Совет военного производства составил план для массового распределения запасов пенициллина в союзные войска, воюющие в Европе. 20) Результаты исследования брожения на кукурузном экстракте в лаборатории Северных региональных исследований в Пеории, штат Иллинойс, позволили Соединенным Штатам производить 2,3 миллиона доз во времени для вторжения в Нормандии весной 1944 г.

Пенициллины — SportWiki энциклопедия

После осуществления поиска по всему миру, в 1943 году на рынке Пеории, штат Иллинойс, была найдена заплесневелая дыня, содержащая лучший штамм для производства с использованием процесса с жидким кукурузным экстрактом. 21) Крупномасштабное производство было осуществлено благодаря методу брожения в глубокой цистерне, разработанному инженером-химиком Маргарет Хатчинсон Руссо.

В качестве прямого результата войны и создания Совета военного производства, к июню 1945 года производилось более 646 миллиардов единиц пенициллина в год.
G. Raymond Rettew внес значительный вклад в военные усилия американцев благодаря своим методам для получения коммерческих количеств пенициллина.

22) Во время Второй мировой войны, пенициллин спас жизни 12% -15% солдат союзных войск. Его доступность, однако, была сильно ограничена из-за сложности изготовления большого количества пенициллина и быстрого почечного клиренса препарата, связанного с необходимостью частого приема. Методы массового производства пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в 1945 году.

23) Флори не запатентовал пенициллин по совету сэра Генри Дейла, заявившего, что это было бы неэтично.
Пенициллин активно выводится из организма. Около 80% дозы пенициллина выводится в течение трех-четырех часов после введения. В начале эры пенициллина препарата был так мало, и он так высоко ценился, что распространенной практикой стал сбор мочи пациентов, проходящих лечение, из которой пенициллин может быть выделен и использован повторно.

24) Такое решение не было удовлетворительным, поэтому исследователи искали способ замедлить экскрецию пенициллина. Они надеялись найти молекулу, которая могла бы конкурировать с пенициллином относительно переносчика органической кислоты, ответственной за экскрецию, таким образом, что переносчик преимущественно будет выделять конкурирующую молекулу и пенициллин будет сохранен.

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Агент выведения мочевой кислоты пробенецид оказался подходящим. При совместном введении пробенецида и пенициллина, пробенецид конкурентно ингибирует выделение пенициллина, повышая концентрацию пенициллина и продлевая его активность. В конце концов, появление методов массового производства и полусинтетические пенициллины решили вопросы поставок, поэтому от использования пробенецида отказались.

Пробенецид все еще полезен, однако, при лечении некоторых инфекций, требующих особенно высокой концентрации пенициллина.
После Второй мировой войны, Австралия стала первой страной, в которой препарат стал доступным для гражданского использования. В США, пенициллин стал доступным для широкой общественности 15 марта 1945 года. 25)

В 1945 году химическая структура пенициллина была определена с помощью рентгеновской кристаллографии Дороти Кроуфут Ходжкин, которая также работала в Оксфорде. Позже она получила Нобелевскую премию за это определение структуры и другие открытия.
Химик Джон С. Шихан из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году.

Пенициллины — SportWiki энциклопедия

26) Шихан начал свои исследования по синтезу пенициллина в 1948 году, и в ходе этих исследований были разработаны новые методы синтеза пептидов, а также новых защитных групп – групп, которые маскируют реакционную способность некоторых функциональных групп. Несмотря на то, что первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходит для массового производства пенициллина, одно из промежуточных соединения в синтезе Шихэна представляло собой 6-аминопенициллановую кислоту (6-АРА), ядро пенициллина. 27) Присоединение различных групп к «ядру» 6-APA пенициллина позволило создать новые формы пенициллина.

Дальнейшее развитие

Узкий круг поддающихся лечению заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с плохой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина, которые могут лечить более широкий круг инфекций. Выделение 6- APA, ядра пенициллина, позволило изготовлять полусинтетические пенициллины, с различными усовершенствованиями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, толерантность).

Первым важным событием стало развитие ампициллина в 1961 году. Препарат имеет более широкий спектр активности, чем любой из исходных пенициллинов. Дальнейшее развитие получили β-лактамаза-устойчивые пенициллины, в том числе флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Они имеют существенное значение в их активности в отношении видов бактерий, продуцирующих β-лактамазы, но были неэффективны против штаммов метициллин-устойчивого золотистого стафилококка (MRSA), которые появились впоследствии.

Другой линией развития истинных пенициллинов были антисинегнойные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин, полезные по своей активности в отношении грамотрицательных бактерий. Тем не менее, полезность β-лактамного кольца была таковой, что соответствующие антибиотики, в том числе мециллинамы, карбапенемы и, самое главное, цефалоспорины, все еще сохраняют его в центре их структур.

Производство

Пенициллин является вторичным метаболитом некоторых видов Penicillium и производится, когда рост гриба подавляется стрессом. Он не производится в период активного роста. Производство также ограничивается обратной связью в пути синтеза пенициллина.
α-кетоглутарат AcCoA → homocitrate → L-α-аминоадипиновая кислота → L-лизин бета-лактам
Побочный продукт, L-лизин, ингибирует продукцию гомоцитрата, поэтому при производстве пенициллина следует избегать наличия экзогенного лизина.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Клетки Penicillium выращивают с использованием техники, называемой подпиткой культуры, в которой клетки постоянно подвержены стрессу, который необходим для индукции производства пенициллина. Имеющиеся источники углерода также имеют важное значение: глюкоза подавляет производство пенициллина, в то время как лактоза не подавляет его.

Значение рН и уровней азота, лизина, фосфата и кислорода также следует тщательно контролировать.
Биотехнологический метод направленной эволюции был применен для получения в результате мутации большого числа штаммов Penicillium. Эти методы включают в себя подверженную ошибкам ПЦР, перетасовку в ДНК, ITCHY и нить-перекрывающая ПЦР.
Полусинтетические пенициллины получают, начиная с ядра пенициллина 6-АРА.

Биосинтез

В целом, существует три основных и важных шагов в биосинтезе пенициллина G (бензилпенициллина).
Первый шаг состоит из конденсации трех аминокислот – L-альфа-аминоадипиновой кислоты, L-цистеина, L-валина в трипептид. 28) Перед конденсацией в трипептид, аминокислота L-валин должна пройти эпимеризацию и стать D-валином. Конденсированный трипептид называется δ- (L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин (ACV). Реакция конденсации и эпимеризации катализируются ферментом δ- (L-α -аминоадипил)-L-цистеин-D-валин-синтетазы (ACVS), нерибосомной пептидной синтетазы или NRPS.
Второй стадией в биосинтезе пенициллина G является окислительное превращение линейного ACV в бициклическое промежуточное изопенициллин N путем изопенициллин N-синтазы (IPNS), которая кодируется геном PCBC. Изопенициллин N является очень слабым промежуточным продуктом, так как он не демонстрирует сильной антибиотической активности. 29)
Последним шагом является переамидирование при помощи изопенициллин N, N-ацилтрансферазы, в которой α-амиоадипиловая боковая цепь изопенициллина N удаляется и меняется на фенилацетильную боковую цепь. Эта реакция, кодируемая геном penDE, является уникальной в процессе получения пенициллинов.

, ,
Поделиться
Похожие записи