Инфопортал
Назад

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Опубликовано: 01.02.2020
0
13

Виды хронических миелопролиферативных нарушений

относится к миелопролиферативным новообразованиям. В 1996 г. FAB-группа предложила различать два варианта ХММЛ. При количестве лейкоцитов менее 13,0х10

/л выставляется вариант МДС-ХММЛ, при лейкоцитозе выше 13,0х10

/л – вариант МПН-ХММЛ. Показано, что при отсутствии достоверных различий в клинико-гематологических признаках выживаемость при варианте МДС-ХММЛ выше, чем при варианте МПН-ХММЛ.

Хромосомные аномалии встречаются у 20-15% больных: del 7q, трисомия 8, der/del 12p; но del 5q- при этом варианте не встречается.

– моноциты периферической крови более 1,0х109/л,- менее 20% бластов в крови или костном мозге,- отсутствие Ph-хромосомы или фузионного гена BCR/ABL,- дисплазия одной или более миелоидных линий;

– приобретенных клональных цитогенетических аномалий в костном мозге, или- при наличии постоянного моноцитоза в течение последних трех месяцев с исключением других причин моноцитоза.

Диагноз ХММЛ-1 – при наличии {amp}lt;5% бластов в крови и {amp}lt;10% в костном мозге.

Диагноз ХММЛ-2 – при наличии 5-19% бластов в крови, 10-19% в костном мозге, или при наличии палочек Ауэра и наличии бластов менее 20% в крови или костном мозге.

Диагноз ХММЛ-1 или ХММЛ-2 с эозинофилией выставляется, если, помимо данных критериев, количество эозинофилов в крови выше, чем 1,5х109/л.

Дифференциальная диагностика проводится с ХМЛ и вариантами М4, М5 острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

При ХММЛ наиболее часто проводят монохимиотерапию гидроксимочевиной, дозы которой подбирают в зависимости от числа лейкоцитов. Сопоставимые результаты получены при терапии 6-меркаптопурином. Однако полные ремиссии при такой терапии не достигаются.

Заболевание отличается агрессивным течением. Средняя продолжительность жизни составляет 11-18 месяцев. Дифференциальная диагностика должна проводиться в первую очередь с ХМЛ. Терапия практически идентична таковой при ХМЛ.

является гематопоэтическим клональным заболеванием, характеризуется преимущественной пролиферацией нейтрофильной и моноцитар-ной линий, отсутствием Ph-хромосомы и фузионного гена BCR/ABL.

При нем отмечено наличие мутаций в семействе генов RAS, отвечающих за ответ на факторы роста; мутаций гена PTPN11, и гена NF1, отвечающих за обратную регуляцию активности гена RAS. Эти мутации обеспечивают рост миелоидных предшественников в костном мозге без добавления факторов роста.

При обследовании в большинстве случаев выявляется гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия. Диагностируется чаще у детей раннего и подросткового возраста, хотя могут болеть и лица молодого возраста. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с ХМЛ детского возраста и ХММЛ.

В категорию юММЛ включены лица с моносомией Хр7. Терапия проводится по общепринятым протоколам лечения ХММЛ с добавлением ретиноидов. Излечение возможно только при аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ).

В литературе описано менее 150 случаев данного заболевания, но в большинстве случаев заболевания были связаны с наличием другой патологии, в частности, с миеломной болезнью.

Однако в некоторых случаях при цитогенетическом и молекулярном изучении доказана клональность нейтрофильной линии. Поэтому хронический нейтрофильный лейкоз внесен по классификации ВОЗ в группу хМПН с рекомендацией подтверждения клонального характера миелоидной метаплазии данными цитогенетического исследования в случае наличия других опухолевых заболеваний.

Случаи миелопролиферативных новообразований при отсутствии реаранжировки PDGFRA, PDGFRB или FGFR1 классифицируются как ХЭЛ НС при наличии эозинофилии крови {amp}gt;1,5х10

/л или более, количестве бластов в периферической крови менее 20%, отсутствии фузионного гена BCR-ABL1, наличии inv (16) (p13,1; q22) или t (16; 16) (p13,1; q22), пролиферации эозинофилов в

и тканях различных органов (сердце, легкие, кожа, ЦНС, ЖКТ).

Дифференциальный диагноз проводится с различными реактивными эозинофилиями, гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и опухолевыми заболеваниями с увеличением количества эозинофилов (лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз и ХМЛ). Ранее ХЭЛ НС и ГЭС были объединены в одну нозологическую группу.

В настоящей классификации увеличение количества бластов в крови {amp}gt;2%, в КМ {amp}gt;5% и подтверждение клональности пролиферирующих клеток дает возможность разделить эти два патологических состояния. Терапия проводится по правилам лечения ХМЛ с обязательным назначением дезагрегантной терапии в связи с наличием тенденции к гиперкоагуляции и возможным тромбированием мезентериальных сосудов.

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Выделяют 6 основных видов хронических миелопролиферативных нарушений:

  • истинная полицитемия;
  • хронический идиопатический миелофиброз;
  • эссенциальная тромбоцитемия;
  • хронический миелоцитарный лейкоз;
  • хронический нейтрофильный лейкоз;
  • хронический эозинофильный лейкоз.

Каждый из этих типов в изолированном виде встречается достаточно редко. Чаще всего организм пациента продуцирует избыточное количество клеток более чем одного типа. Тем не менее обычно активность одного из ростков кроветворения нарушена больше других.

Описание заболевания

Такой вопрос задают специалистам достаточно часто. В основном об этих заболеваниях спрашивают люди из группы риска, т. е. имеющие плохую наследственность, по развитию онкологических поражений кроветворных органов, т. к. мало кто знает об этой болезни. Как отмечают гематологи, миелопролиферативное заболевание крови – это не один недуг, а целая группа гемобластозов, онкологических поражений крови, характеризующихся избирательной или множественной гиперплазией (аномальным увеличением) кроветворных структур костного мозга, отвечающих за продуцирование кровяных телец.

Механизм их зарождения заключается в следующем:

  1. Под воздействием негативных факторов происходит мутация генов MPL и jak 2, приводящее к повреждению структуры одной из клеток-предшественниц, принимающих участие в гемопоэзе.
  2. Аномально изменившийся бласт обретает негативные черты – останавливается в своём развитии, не достигнув полной зрелости, теряет способность к самоуничтожению и начинает безостановочно делиться, порождая бесчисленные клоны.

Повреждения могут возникать как в одном, так и в нескольких ростках кроветворения. В результате этого происходит значительное увеличение в костном мозге клеток-предшественниц лимфоцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.

Специалисты часто слышат от пациентов вопрос: «Миелопролиферативное заболевание это онкология или нет?». Ответ на него скорее положительный, т. к. этот термин является собирательным и включает несколько опухолей кроветворной системы, относящихся к хроническим лейкозам, зародившимся на уровне самых ранних клеток-предшественников гемопоэза.

Клоны клеток-предшественниц имеют такие же свойства, как их прародители: склонность к быстрому делению, потеря способности к самоуничтожению и отсутствие возможности полностью созревать, т. е. они остаются на начальном уровне развития, когда их структура полностью недифференцирована. Чрезмерное разрастание и значительное увеличение количества форменных элементов крови при таких лейкозах чаще всего касается 1, 2 или одновременно 3 кровяных ростков, к которым относятся:

  1. Белый. Из него образуются лимфоциты и лейкоциты, обеспечивающие защиту организма.
  2. Красный. Этот росток производит эритроциты, функциональным предназначением которых является транспортировка питательных веществ, кислорода и углерода.
  3. Тромбоцитарный. Он отвечает за количественный уровень зрелых тромбоцитов, участвующих в формировании кровяных сгустков, необходимых для остановки кровотечения.

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

От того, какой именно росток подвергся перерождению, зависит характер развивающегося лейкоза его клинические признаки и прогноз. Прежде чем начинается перерождение стволовых клеток, они проходят несколько этапов развития, но не достигают на момент начала пролифлерации полной зрелости. Характерной особенностью данного патологического процесса является его медленное прогрессирование, поэтому при выявлении болезни на ранней стадии у пациента есть все шансы перевести её в состояние длительной ремиссии.

Клинические проявления этой группы патологий обычно не специфичны и требуют тщательной дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Чаще всего пациенты предъявляют жалобы на:

  • быструю утомляемость, слабость, хроническую усталость;
  • необъяснимую потерю массы тела;
  • дискомфорт в желудке;
  • возникновение гематом;
  • отеки конечностей;
  • суставные боли;
  • нарушения слуха;
  • изменение окраски кожных покровов;
  • периодические обмороки;
  • увеличенную и слабо болезненную печень и селезенку;
  • стойкое повышение температуры тела до субфебрильных цифр;
  • периодическую нехватку воздуха;
  • расстройство кишечника;
  • усиленную потливость;
  • тяжесть в подреберье.

При истинной полицитемии повышен гемоглобин и, как следствие, наблюдается интенсивное покраснение кожи лица, которое часто ошибочно принимают за проявление алкогольной зависимости. Кроме того, характерный симптом этого типа ХМПЗ – кожный зуд при контакте с водой.

Особо следует выделить такое опасное состояние как тромбоцитемия — склонность к усиленному образованию тромбов. Это значительно увеличивает риск закупорки сосудов и развития инфарктов и инсультов, что угрожает жизни больного.

Обследование

Существует множество гематологических заболеваний (лейкозов), относящихся к группе хронических миелопролиферативных заболеваний.

«Миело» означает «костный мозг», а пролиферация – «размножение». Таким образом, речь идет о заболеваниях, связанных с неправильной генерацией одного из основных клеточных компонентов крови – миелоцитов.

Миелопролиферативные заболевания встречаются у мужчин в полтора раза чаще, чем у женщин. В клинической практике наиболее часто описаны случаи заболеваний среди пациентов 40-60 лет. Такие заболевания не характерны для людей моложе 20 лет и крайне редко встречаются у детей.

gemob_tt2.jpg

У пациентов могут наблюдаться:

  • быстрая утомляемость;
  • анорексия, потеря веса;
  • дискомфорт в желудке и быстрое насыщение едой, вызванное спленомегалией (увеличением селезенки). Наиболее часто встречается при хроническом миелолейкозе и аногенных миелоидных метаплазиях;
  • расположенность к синякам, кровотечениям и/или симптомы тромбозов;
  • отечность, боль в суставах, вызванная подагрическим артритом, следствием которого является гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови);
  • звон в ушах или нарушение сознания при лейкостазе;
  • боль в верхнем левом квадранте живота и левом плече как следствие инфаркта или воспалительного процесса в области селезенки.

Среди клинических симптомов могут наблюдаться:

  • бледность;
  • плетора, вызванная полицитемией;
  • локальное и/или подкожное кровоизлияние;
  • пальпируемая селезенка и/или печень;
  • возможны приступы лихорадки, сопровождающиеся болезненными, пятнистопапуллезными образованиями лилового цвета на теле, руках, ногах и лице.

Лабораторные исследования:

  1. общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и микроскопия мазка крови;

  2. определение уровня щелочной фосфатазы (LAP) для дифференциального диагноза между миелолейкозом и другими причинами лейкоцитоза;

  3. ПЦР или FISH периферической крови для диагностики мутации bcr-abl, что помогает дифференцировать хронический миелолейкоз от другого миелопролиферативного заболевания;

  4. определение массы клеток красной крови;

  5. определение уровня мочевой кислоты плазмы крови;

  6. проведение ПЦР для определения мутации JAK2 при подозрении на истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитопению и миелофиброз.

Биопсия

Аспирация костного мозга и биопсия вместе с цитогенетическими исследованиями проводится в большинстве случаев, но не во всех. Цитогенетические исследования выявляют наличие или отсутствие филадельфийской хромосомы и помогают отличать миелопролиферативные заболевания от миелодиспластического синдрома.

Гистологическое исследование костного мозга выявляет повышенное содержание паренхиматозных клеток в большинстве случаев заболеваний такого рода. Миелофиброз костного мозга обнаруживается при помощи окрашивания ретикулином.

Необходимо обращать внимание на, казалось бы, безобидные симптомы, так как большинство пациентов с такими заболеваниями имеют более тяжелые и потенциально опасные сосудистые осложнения (массивные тромбозы, кровотечения), провоцируемые непосредственно болезнью.

Пациенты с установленными диагнозами должны пожизненно оставаться под наблюдением гематолога.

  • переливание крови (гемотрансфузии);
  • химиотерапия;
  • трансплантация костного мозга.

Пациенты, течение заболеваний которых не осложнено инфекционными заболеваниями, анемией и геморрагическим синдромом (кровотечениями), могут находиться под наблюдением и не получать постоянного лечения («watch and wait» подход).

  • Анорексия, которая не обусловливается какими-либо причинами.
  • Быстрая утомляемость, больной хочет спать.
  • Болезненные ощущения в области желудочно-кишечного тракта. Человек быстро наедается. Объясняется это увеличенными размерами селезенки.
  • У человека, страдающего от миелоидной патологии, без причины возникают синяки.
  • При открытых травмах кожного покрова, кровь останавливается значительно дольше.Объясняется это малой концентрацией тромбоцитов.
  • Человек начинает падать в обмороки.
  • На теле у больного начинают появляться отеки, возникают болезненные ощущения в суставах.
  • У человека, страдающего от миелоза, или любого схожего заболевания, возникает звон в ушах.
  • Возникают болезненные ощущения в левом плече.
  • Бледные кожные покровы.
  • У больных случаются кровоизлияния.
  • У части пациентов отмечены увеличенные размеры печени.
  • У человека, страдающего от патологии, может начаться лихорадка, которая сопровождается пятнами лилового окраса на лице и на конечностях больного.

Общие сведения

Костный мозг в норме осуществляет выработку стволовых (незрелых) клеток. Спустя время они созревают, становятся полноценными. Стволовая клетка может являться исходной для образования двух типов элементов:

  • Эритроциты. Они транспортируют кислород и прочие питательные соединения к органам и тканям.
  • Лейкоциты. Эти элементы отвечают за противостояние инфекционным и прочим патологиям.
  • Тромбоциты. Эти клетки предотвращают кровотечения, формируют сгустки.

Химиотерапия с трансплантацией клеток

Тип, который может иметь миелопролиферативное заболевание, зависит от количества эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов. В некоторых случаях в организме отмечается избыток элементов более одного вида. Патологии разделяются на:

  • Хроническую нейтрофильную лейкемию.
  • Истинную полицитемию.
  • Хроническую миелогенную лейкемию.
  • Эссенциальную тромбоцитопению.
  • Идиопатический (хронический) миелофиброз.
  • Эозинофильную лейкемию.

Этот метод лечения заключается в применении препаратов в высоких дозах и замещении пораженных противоопухолевым воздействием клеток новыми. Незрелые элементы получают от донора либо самого пациента и замораживают.

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

  • хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ);

  • истинная полицитемия;

  • первичный миелофиброз;

  • эссенциальная тромбоцитемия;

  • хроническое миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое;

  • хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ);

  • хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ);

  • мастоцитоз [21].

Фазы ПМФ

ХФ является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

БФ является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БФ ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге ? 20% бластных клеток.

Стадии ПМФ

Морфологически выделяют пре-фиброзную/раннюю стадию и фиброзную стадию заболевания. Дифференциальная диагностика должна проводиться на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга.

Пре-фиброзная/ранняя стадия характеризуется гиперклеточностью костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка, пролиферацией мегакариоцитарного ростка с атипией гистотопографии и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (по Европейской системе градации MF-0, MF-1).

Пре-фиброзная/ранняя стадия ПМФ отвечает основным критериям классификации ВОЗ, но лейкоэритробластоз, спленомегалия и анемия чаще всего отсутствуют. В клинической практике появление анемии, повышенное числа лейкоцитов или повышение уровня сывороточного ЛДГ должно насторожить клинициста и заставить пересмотреть диагноз.

– кожный мастоцитоз;- индолентый системный мастоцитоз;- системный мастоцитоз, ассоциирующийся с клональным гематологическим заболеванием нетучноклеточной линии;- агрессивный системный мастоцитоз;- тучноклеточный лейкоз;- тучноклеточная саркома;- экстракожная мастоцитома.

Термин «мастоцитозы» объединяет группу заболеваний из пролиферирующих тучных клеток, характеризующихся аномальной пролиферацией и накоплением мастоцитов в одной или нескольких системах органов.

Гематологические изменения при мастоцитозе включают анемию, лейкоцитоз с эозинофилией, гранулоцито- и тромбоцитопению. КМ поражен у пациентов с агрессивным или лейкемическим вариантом. В трепане при поражении костного мозга обнаруживают мультифокальные кластеры или инфильтрацию агрегатами тучных клеток, при гистологическом исследовании выявляют диффузную интерстициальную инфильтрацию.

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Кожный мастоцитоз, или пигментная крапивница, встречается преимущественно у детей, проявляется мелкими папулезными, уртикарными, буллезными и диффузными розоватыми высыпаниями на коже.

Сиситемный мастоцитоз наблюдается чаще у взрослых и характеризуется аномальной инфильтрацией тучными клетками не только кожи, но и КМ, селезенки, ЖКТ и других внутренних органов. У части больных системный мастоцитоз ассоциируется с развитием хронического МПН, реже – МДС или зрелоклеточной лимфоидной пролиферации.

В клинической картине системного мастоцитоза выделяют две группы симптомов. Симптомы первой группы обусловлены инфильтрацией тучными клетками органов и тканей. К симптомам второй группы относятся: интоксикация, кожный зуд, остеопороз или остеофиброз, диарея и язвенные поражения ЖКТ, геморрагический синдром.

Клинический вариант системного мастоцитоза, протекающий с массивным поражением костного мозга (более 20% мастоцитов) и появлением аномальных тучных клеток в крови обозначается как тучноклеточный лейкоз. Данный вариант отличается отсутствием кожных поражений и неблагоприятным течением.

Дифференциальная диагностика с реактивными гиперплазиями тучных клеток на фоне аллергических и опухолевых заболеваний основывается на данных морфологии.

миелопролиферативное заболевание

В лечении используются ингибиторы продукции и антагонисты медиаторов, освобождающихся из тучных клеток. Имеются сообщения о положительных результатах применения препаратов интерферона и циклоспорина А в сочетании с метилпреднизолоном.

А.Т. Фиясь

Классификация и виды патологий

Миелопролиферативные заболевания имеют код мкб 10 D47.1. Эти патологии кроветворных органов в первую очередь подразделяются по типу течения. Самыми опасными считаются недуги острой формы, имеющие высокую степень агрессии и быстро прогрессирующие. Чаще всего болезни крови с таким типом течения диагностируют у молодых людей.

Также миелопролиферативные заболевания подразделяются в зависимости от того, какой из ростков гемопоэза участвовал в их зарождении.

По этому признаку болезни органов кроветворения делятся на 4 основных вида:

  • хронический миелолейкоз (повреждению и усиленному разрастанию подвергаются лейкоциты);
  • эссенциальная тромбоцитемия (увеличивается численность нарушенных тромбоцитов);
  • первичный миелофиброз (аномально разрастаются эритроциты и тромбоциты);
  • истинная полицитемия (пролиферируют эритроциты).

Стадии развития

Выделяют 3 основных пути, по которым опухолевый процесс распространяется по человеческому организму:

  1. Проникновение в клетки здоровой ткани.
  2. Лимфогенный путь. Попадание патогенных клеток в другие системы и органы происходит посредством лимфатических сосудов.
  3. Гематогенный. При проникновении в кровеносную систему злокачественные элементы с кровотоком попадают в здоровые ткани.

Когда отмечается третий путь распространения, повышается вероятность образования опухолей вторичного типа. Такой процесс получил название «метастазирование».

Хроническое миелопролиферативное заболевание может трансформироваться в острую лейкемию. Это состояние характеризуется переизбытком лейкоцитов. Хроническое миелопролиферативное заболевание не имеет определенной схемы стадирования.

  • Прорастанием в другие ткани. При этом злокачественное новообразование распространяется в окружающие здоровые сегменты, поражая их.
  • Лимфогенным путем. Миелопролиферативное заболевание может проникать в лимфатическую систему и по ее сосудам распространяться по остальным тканям и органам.
  • Гематогенным путем. Клетки злокачественного новообразования проникают в капилляры и вены, питающие ткани и органы.

Когда происходит распространение опухолевых клеток, вероятно формирование нового (вторичного) новообразования. Этот процесс именуется метастазированием. Вторичные, как и первичные новообразования, относят к одному типу злокачественной опухоли.

2.1.1 Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется уточнение таких характеристик как национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, сопутствующие заболевания)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1 ).

Обязательными для мониторинга эффективности терапии являются клинико-гематологические показатели (динамика системных проявлений заболевания, показатели периферической крови, пальпаторная оценка размеров селезенки и печени).

Таблица 2. Частота динамического обследования больных ИП (уровень доказательности D)

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови с определением гематокрита, с подсчетом лейкоцитарной формулы

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина

Биохимические показатели

(билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, креатинин, мочевина)

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии

Коагулограмма

(АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)

По показаниям

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год и дополнительно по показаниям

Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза

При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии).

Таблица 3. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП [48].

Ответ

Критерии ответа при ИП

Полный ответ

(ответ в течение 12 недель)

1 Гематокрит {amp}lt;45% без кровопусканий

2 Тромбоциты ?400 х 109 /л

3 Лейкоциты ?10 х 109 /л

4 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ)

5 Нет симптомов заболевания (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль)

Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев.

Частичный ответ (ответ в течение 12 недель)

1 Гематокрит {amp}lt;45% без кровопусканий

ИЛИ

2 Ответ по всем другим критериям

Нет ответа

Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа

Таблица 4. Оценка молекулярного ответа при лечении ИП [48]

Тип ответа

Определение

Полный ответ

Снижение аллельной нагрузки молекулярного маркера (JAK2V617F и пр.) до уровня, не поддающегося определению

Частичный ответ. Может применяться только для больных с уровнем аллельной нагрузки {amp}gt; 10 % при первоначальном исследовании

Снижение ? 50 % от уровня при первона- чальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки {amp}lt; 50 % при первоначальном исследовании или снижение ? 25 % от уровня при первоначальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки {amp}gt; 50 % при первоначальном исследовании

Отсутствие ответа

Любой ответ, не соответствующий полному или частичному ответу

В настоящее время нет однозначных рекомендаций по контролю эффективности лечения на основании исследования костномозгового кроветворения [57]. В рамках клинических исследований гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга проводится 1 раз в год для оценки изменения степени фиброза, признаков патоморфоза/дисплазии различных ростков миелопоэза.

хроническое миелопролиферативное заболевание

У этих заболеваний отсутствует классическая, используемая онкологами при выявлении стадии опухолевого процесса, необходимой для выбора оптимального курса терапии, система стадирования. Выбор лечебной тактики осуществляют в зависимости от того, какой тип патологии развивается у больного.

Гематоонкологи используют в своей практике 3 пути, по которым миелопролиферативные заболевания распространяются по организму:

  1. Гематогенный. Видоизменённые клетки проникают в здоровые органы по кровеносному руслу.
  2. Лимфогенный. Аномальные структуры распространяются по лимфатическим сосудам.
  3. Имплантационный. Мутировавшие бласты прорастают в близлежащие ткани.

Если выявлен первый тип распространения, пациенту одновременно с лечебными мероприятиями по устранению злокачественной опухоли крови проводят динамическое наблюдение всех внутренних органов, т. к. в этом случае очень высок риск развития метастатического процесса, приводящего к появлению вторичных очагов в самых отдалённых участках организма.

Симптомы миелопролиферативных заболеваний служат основанием для назначения пациенту ряда диагностических мероприятий, позволяющих подтвердить или опровергнуть развитие болезни, а также уточнить, какая именно патология поразила кроветворные ткани костного мозга.

Диагностика включает в себя следующие процедуры:

  • общеклинический и биохимический анализ крови, а также её исследование для выявления появившихся изменений в ph-хромосомах;
  • гистология биопсийного материала, забранного посредством пункции из костного мозга.

Помимо лабораторной проводится и инструментальная диагностика миелопролиферативного заболевания. Больных людей в обязательном порядке направляют на УЗИ брюшной полости, которое позволит выявить степень увеличения печени и селезенки.

Характерные симптомы и признаки болезней крови

миелопролиферативное заболевание лечение

Плеторический синдром (от слова «плетора» – полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии.

При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшным оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения – тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия).

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии.

У больных ЭТ могут наблюдаться симптомы общего состояния – утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия).

Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические проходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головные боли, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрени.

Тромбоэмболия – наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной, печеночной, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга.

Геморрагические осложнения – кровотечения. Во время беременности отмечается повышенный уровень спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода.

Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов может протекать бессимптомно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии.

  • синдром опухолевой интоксикации – прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

  • синдром опухолевой пролиферации – боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

  • анемический синдром – общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

  • тромботические осложнения – тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;

  • синдром инфекционных осложнений – развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

  • геморрагический синдром – кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;

  • клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;

  • портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Pardanani A., Tefferi A. Clinical correlates of JAK2V617F presence or allele burden in myeloproliferative neoplasms: A critical reappraisal. Leukemia. 2008;22:1299–1307.

Tefferi A., Thiele J., Orazi A., et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007;110:1092–1097

Campbell P.J., Scott L.M., Buck G., et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2V617F mutation status: a prospective study. The Lancet. 2005. 366(9501); 1945-1953.

Pardanani A, Lasho TL, Finke CM, Tefferi A. Infrequent occurrence of MPL exon 10 mutations in polycythemia vera and post-polycythemia vera myelofibrosis. Am J Hematol. 2011;86:701–702.

Beer P.A., Campbell P.J., Scott LM, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: Analysis of the PT-1 cohort. Blood. 2008;112:141–149.

Ding J, Komatsu H, Wakita A, et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004;103:4198–4200.

Liu K, Martini M, Rocca B, et al. Evidence for a founder effect of the MPLS505N mutation in eight Italian pedigrees with hereditary thrombocythemia. Haematologica. 2009;94:1368–1374.

Nangalia J., Massie CE, Baxter EJ et.al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013.

Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H., Rumi E., Milosevic J. D., Them N. C.C., Berg T., Gisslinger B., Pietra D., Chen D., Vladimer G. I., Bagienski K., Milanesi C., Carola Casetti I., Sant’Antonio E., Ferretti V., Elena C.

, Schischlik F., Cleary C., Six M., Schalling M., Sch?negger A., Bock C., Malcovati L., Pascutto C., Superti-Furga G., Cazzola M., Kralovics R. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013;369(25):2379-2390.

Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Rambaldi A., Barosi G., Marchioli R, Marfisi R.M., Finazzi G, Guerini V, Fabris F, Randi M.L., De Stefano V, Caberlon S, Tafuri A, Ruggeri M., Specchia G, Liso V, Rossi E, Pogliani E, Gugliotta L, Bosi A, Barbui T.

Varricchio L., Mancini A., A.R. Migliaccio. Pathological interactions between hematopoietic stem cells and their niche revealed by mouse models of primary myelofibrosis. Expert Rev Hematol. 2009. 2(3).315-334.

Cho S.Y., Xu M., Roboz J., Lu M., Mascarenhas J., Hoffman R. The Effect of CXCL12 Processing on CD34 Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Research. 2010. 70(8): 3402-10.

Schmitt A., H. Jouault, J. Guichard, F. Wendling, A. Drouin, Cramer E.M. Pathologic interaction between megakaryocytes and polymorphonuclear leukocytes in myelofibrosis. Blood. 2000. 96(4): 1342-47.

Vannucchi A. M., T. Barbui, F. Cervantes, C. Harrison, J.-J. Kiladjian, N. Kr?ger, J. Thiele, Buske C. Philadelphia Chromosome-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v85-v99.

Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009. 114(5); 937-951.

Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Ковригина А.М., Плискунова Ю.В., Макарик Т.В., Абдуллаев А.О., Меликян а.л. истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данныеКлиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015. № 4. С. 397-412

  1. Agarwal M. B., Malhotra H., Chakrabarti P., Varma N., Mathews V., Bhattacharyya J., T. Seth, K. Gayathri, H. Menon, P. G. Subramanian, A. Sharma, M. Bhattacharyya, J. Mehta, A. K. Vaid, S. Shah, S. Aggarwal, P. K. Gogoi, U. Agarwal, Varma. Myeloproliferative neoplasms working group consensus recommendations for diagnosis and management of primary myelofibrosis, polycythemia vera, and essential thrombocythemiaIndian J Med Paediatr Oncol. 2015 Jan-Mar; 36(1): 3–16. doi: 10.4103/0971-5851.151770

Busque L, Porwit A, Day R, Olney HJ, Leber B, ?thier V, Sirhan S, Foltz L, Prchal J, Kamel-Reid S, Karsan A, Gupta V. Laboratory Investigation of Myeloproliferative Neoplasms (MPNs): Recommendations of the Canadian Mpn Group. Am J Clin Pathol. 2016 Oct;146(4):408-22. doi: 10.1093/ajcp/aqw131.

  • Потеря веса, анорексия.
  • Быстрая утомляемость.
  • Дискомфорт в области желудка и ощущение быстрого насыщения едой. Последнее спровоцировано увеличением селезенки (сплентомегалией).
  • Предрасположенность к кровотечениям, синякам или проявления тромбозов.
  • Нарушение сознания.
  • Боль в суставах, отечность, спровоцированные подагрическим артритом.
  • Звон в ушах.
  • Болезненность в левом верхнем квадранте живота и левом плече, являющаяся следствием воспалительного процесса либо инфаркта селезенки.
    миелопролиферативное заболевание крови

Обследование

Обследование

Миелопролиферативное заболевание крови выявляется на основании результатов лабораторных исследований. В обследование входят следующие мероприятия:

  • Осмотр пациента. В данном случае специалист определяет общее состояние, выявляет признаки патологи (припухлости, к примеру), а также проявления, не отмечающиеся у здорового человека. Врач также расспрашивает пациента об образе жизни, перенесенных заболеваниях, вредных привычках, назначавшемся лечении.
  • Развернутый ОАК. Забор крови осуществляется для определения:

    – количества тромбоцитов и эритроцитов;
    – соотношения и числа лейкоцитов;
    – уровня гемоглобина;
    – объема, который занимают эритроциты.

  • Аспирация и биопсия костного мозга. В ходе процедуры полую толстую иглу вводят в грудину либо подвздошную кость. Эти манипуляции позволяют взять образцы костного мозга и ткани, а также крови. Материал изучается под микроскопом на предмет присутствия в нем патологических элементов.
  • Цитогенетический анализ. Эта процедура позволяет выявить изменения в хромосомах.
  • Осмотр пациента. В данном случае специалист определяет общее состояние, выявляет признаки патологи (припухлости, к примеру), а также проявления, не отмечающиеся у здорового человека. Врач также расспрашивает пациента об образе жизни, перенесенных заболеваниях, вредных привычках, назначавшемся лечении.
  • Развернутый ОАК. Забор крови осуществляется для определения:

— количества тромбоцитов и эритроцитов;— соотношения и числа лейкоцитов;— уровня гемоглобина;— объема, который занимают эритроциты.

Методы лечения

  • предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;

  • контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);

  • сведение к минимуму риска развития вторичного ОМЛ и пост-ИП МФ;

  • предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

  • Профилактика тромботических осложнений: антиагреганты (ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрел (75 мг/сут).

  • Удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов: гемоэксфузии (кровопускания); эритроцитаферез (ЭЦФ) (ручной или аппаратный);

  • Циторедуктивная терапия: Гидроксикарбамид 10-30 мг/кг/сут; ИНФ? 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю; руксолитиниб; Бусульфан.

  • Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

  • Профилактика (контроль факторов риска) и лечение сердечно сосудистых заболеваний

  • Рекомендовано для всех больных ИП проведение кровопусканий / ЭЦФ для поддержания гематокрита в пределах 40- 45%.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1 ).

  • предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;

  • минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или ОМЛ;

  • контроль симптомов интоксикации;

  • предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций.

  • Рекомендован целевой уровень тромбоцитов у пациентов, получающих терапию: нижняя граница нормы – 400 х 109/л.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Рекомендоваными методами терапии ЭТ являются профилактика тромботических осложнений; циторедуктивная терапия; лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии) [35].

  • контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей выживаемости;

  • облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации);

  • предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

  • Рекомендованы факторы, влияющие на выбор варианта лечения больных ПМФ.

инсульт / транзиторные ишемические атаки;

нарушения проходимости коронарных артерий;

эмболия легочной артерии;

тромбоз печеночной или воротной вены;

тромбоз глубоких вен;

эритромелалгия.

возраст {amp}gt;60 лет;

число тромбоцитов 1500х109/л;

повышенная масса тела;

наличие тромбофилических факторов риска (фактор V Лейден, антифосфолипидные антитела). Наличие одного или более сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) увеличивает частоту артериальных тромбозов. Наиболее значимым фактором, особенно у женщин, оказался фактор курения [69].

Имеются также факторы риска, более специфичные для МПЗ: биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение количества лейкоцитов и их активация, наличие JAK2V617F или другого маркера клональности.

Кровотечения бывают при любом уровне тромбоцитов, но особенно часто – при тромбоцитозе (количество тромбоцитов {amp}gt;1500-2000х109/л) свыше 1000000 1/мкл. Прием НПВС, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты??, повышает риск кровотечений.

Приобретенная болезнь фон Виллебранда – нечастое осложнение МПЗ. Характерны выраженный тромбоцитоз, нормальное или удлиненное время кровотечения, нормальный уровень антигенов фактора VIII и фактора фон Виллебранда при сниженной ристоцетин-кофакторной активности, снижение способности тромбоцитов к связыванию с коллагеном.

Предполагается, что назначение терапии и снижения уровня тромбоцитов, уменьшающие риски развития тромбозов при МПЗ. Профилактика тромбообразования с помощью назначения антиагрегантов – препаратов ацетилсалициловой кислоты?

показана всем больным МПЗ [35]. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов янускиназ, в частности руксолитиниба. В двух проведенных клинических исследованиях (COMFORT-I и COMFORT-II) руксолитиниб значимо снижал уровни лейкоцитов и тромбоцитов, с одновременным умеренным снижением аллельной нагрузки JAK2V617F [54].

На сегодняшний день существует несколько методов терапии патологии. Тот или иной вариант выбирается в зависимости от состояния пациента и проявлений, которые сопровождают миелопролиферативное заболевание.

Основой для установления такого диагноза служит развернутый анализ крови пациента. Увеличенное количество клеток того или иного типа сразу дает повод заподозрить это нарушение. Врачи онкоцентра также выполняют биопсию костного мозга с последующим гистологическим и цитогенетическим исследованием полученного материала.

Учитывая наследственную природу ХПМЗ, в Онкоцентре «СМ-Клиника» реализованы такие генетические обследования, как полимеразная цепная реакция и FISH-методика. С их помощью выявляют мутантный ген bcr-abl в 22-й хромосоме («филадельфийская хромосома»), а также мутацию гена JAK2.

При тромбоцитемиях показаны средства, разжижающие кровь и снижающие риск появления тромбов. При истинной полицитемии хорошие результаты демонстрирует такая старая лечебная методика, используемая еще античной медициной, как кровопускание.

В качестве основного препарата таргетной терапии ХМПЗ врачи онкоцентра используют иматиниб. Также мы применяем и другие ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы: нилотиниб и дазатиниб. При необходимости в Онкологическом центре «СМ-Клиника» проводят и заместительные гемотрансфузии эритроцитарной массой, отмытыми эритроцитами или тромбоконцентратом.

Для борьбы с патологиями миелопролиферативного характера используют несколько лечебных методик. Выбор зависит от индивидуальных особенностей течения заболевания, в частности, какие клинические проявления возникают, общее самочувствие больного, скорость развития патологии.

Чаще используют стандартный курс лечения, который был проверен множество раз практическим путем. Однако в некоторых случаях медицинские специалисты предпочитают воспользоваться экспериментальной лечебной методикой, в которую входит прием нового лекарственного препарата.

В большинстве случаев для лечения миелопролиферативных заболеваний используют одну из методик ниже.

  1. Один из самых распространенных вариантов – флеботомия. У пациента берутся кровеносные клетки из венозных каналов для общего и биохимического анализа. Флеботомия направлена на снижение концентрации эритроцитов в крови больного.
  2. Когда у пациента диагностируют большую концентрацию тромбоцитов, медицинские специалисты в качестве лечения могут использовать аферез. Различия с лечебной методикой выше заключается в том, что кровеносные тельца больного пропускают через специальный фильтр, который имеет название сепаратор. После этого очищенную кровь вливают больному обратно.
  3. Лечение химиотерапевтическим курсом осуществляется при помощи лекарственных препаратов цитостатического характера. Их действие направлено против опухолевых тканей, тем самым отечность и новообразования устраняются. Использование цитостатических препаратов может быть как внутримышечно, так и перорально. Вне зависимости от способа приема, активные вещества лекарственных препаратов проникают в кровоток и препятствуют образованию опухолей. Медицинские специалисты называют данную методику системной. Ещё один вариант – региональный, когда лекарственное средство вводится напрямую в пораженный новообразованиями орган.
  4. Проводится лучевая методика лечения. В её основе лежит использование излучения рентгена, которое имеет высокую частоту. Лучевая терапия позволяет полностью избавиться от новообразований, а также будет препятствовать возникновению новых. Существует несколько способов использования лучевой терапии. Наиболее распространенный внешний, когда человек получает излучение от препарата вблизи тела. Ещё один тип использования лучевой терапии – внутренний. В данном случае иголки с радиоактивными веществами вставляют в новообразование или в кожные покровы около него.
  5. Медицинские специалисты используют трансфузию, или по-другому, переливание крови. Терапевтический курс характеризуется замещением элементов на необходимые, в результате пациент получает «правильную» кровь с нормальной концентрацией тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов.
  6. Использование химиотерапии в некоторых случаях совмещается с трансплантацией здоровых клеток. Медикаментозные средства используются с высокой дозировкой, пораженные клетки организма медицинские специалисты заменяют на здоровые, которые получают либо от донора, либо с другого участка пациента. Изначально данные элементы замораживаются и только после химиотерапевтического курса трансплантируют в организм больного. После этого они начинают участвовать в создании новых кровеносных клеток.

Аферез тромбоцитов

2.2.1 Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза для всех больных с подозрением на ЭТ, оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1 ).

Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах применения различных способов лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.

Таблица 5. Частота динамического обследования больных ЭТ (уровень доказательности D)

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови развернутый

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов

Биохимические показатели

(билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота)

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии

Коагулограмма

(АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)

На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами раз в 1-3 месяца

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием

Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза

При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии)

Таблица 6. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ [48].

Ответ

Критерии ответа

Полный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель)

1 Тромбоциты ?400 х 109 /л

2 Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль)

3 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ)

4 Лейкоциты ?10 х 109 /л

Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев.

Частичный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель)

Пациенты, кто не соответствует критериям полного ответа

1 Тромбоциты ?600 х 109 /л или снижение более 50% от исходного уровня.

Нет ответа

Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа.

Нет достоверных рекомендаций по контролю молекулярного ответа (качественный, количественный молекулярный анализ на JAK2V617F).

Список сокращений

Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИНФ? – интерферон-альфа

ИП – истинная полицитемия

миелопролиферативное заболевание симптомы

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МДС – миелодиспластический синдром

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

МФ – миелофиброз

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ОВ – общая выживаемость

хроническое миелопролиферативное заболевание симптомы

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

ХФ – хроническая фаза

миелопролиферативные заболевания причины симптомы диагностика

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭПО – эритропоэтин

ЭЦФ – эритроцитаферез

P32 – радиоактивный фосфор

ELN (European Leukemia Net) – Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC – Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) – Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) – Национальная Онкологическая Сеть США

PUVA (psoralen UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

?? – препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

Период восстановления

После проведения лечения пациент должен регулярно посещать врача. Для оценки эффективности терапии может требоваться проведение ряда процедур, использованных ранее перед назначением. В соответствии с полученными результатами принимается решение о продолжении, завершении либо смене схемы лечения.

После того как все терапевтические мероприятия будут проведены, больной в обязательном порядке должен находиться постоянно под присмотром специалиста, то есть регулярно приходить на прием.

Ряд обследований должен проводиться постоянно, даже после окончания всего курса лечебного процесса. Это позволит прослеживать изменения в организме и не допустить или вовремя обнаружить рецидив.

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) — группа заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточному одно- двух- или трехростковому увеличению кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке.

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Для группы ХМПЗ характерны следующие признаки: 1. Преобладание клонального гемопоэза над нормальным; 2. Повышенная продукция форменных элементов одного или более ростка гемопоэза при отсутствии физиологических стимулов; 3.

Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний

Хронический идиопатический миелофиброз

Хроническое миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое

Для больных хроническим миелолейкозом характерно удлинение длинного плеча 9 хромосомы и укорочение длинного плеча 22 хромосомы, именуемой Филадельфийской (Ph) хромосомой.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — клональное заболевание кроветворной ткани, в основе которого лежит поражение стволовой клетки, характеризующееся пролиферацией миелоидных элементов на различных стадиях их развития.

Алгоритм диагностики ХМЛ следующий: Клинический анализ крови. Миелограмма Цитогенетический анализ клеток крови и костного мозга Молекулярно-генетическое исследование.

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Диагноз хронического миелолейкоза устанавливается только после проведения цитогенетического или молекулярно-генетического исследования при обнаружении типичной транслокации t(9;22) и химерного гена BCR-ABL.

• Родственная и неродственная HLA-совместимая аллогенная ТСК

Хронический идиопатический миелофиброз (агногенная миелоидная метаплазия, сублейкемический миелоз) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга и появлением экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

При ХрИМФ имеет место клональная пролиферация мегакариоцитов, моноцитов/макрофагов, гистиоцитов, что сопровождается повышенной секрецией этими клетками тромбоцитарного ростового фактора, фактора роста фибробластов, трасформирующего ростового фактора, сосудистого ростового фактора и некоторых других цитокинов, что приводит к реактивной пролиферации фибробластов и вторичному фиброзу, остеосклерозу, неоангиогенезу, неэффективному эритропоэзу.

Хронический идиопатический миелофиброз характеризуется увеличением числа циркулирующих в крови гемопоэтических клеток-предшественниц, гемопоэтических стволовых клеток, эндотелиальных клеток-предшественниц и экстрамедуллярным гемопоэзом, что сопровождается гепато- спленомегалией с миелоидной метаплазией данных органов.

Лечение: терапия α-интерфероном, спленоэктомия.

Эссенциальная тромбоцитемия (первичная, идиопатическая, геморраги- ческая тромбоцитемия) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся значительной гиперплазией мегакариоцитарного ростка кроветворения с устойчивым тромбоцитозом в периферической крови, не являющимся реактивным (т.е.

вторичным к другим заболеваниям) и не связанным с другими миелопролиферативными заболеваниями. При ЭТ, как правило, имеет место пролиферация всех ростков миелопоэза: гранулоцитарного, эритроидного, тромбоцитарного, однако мегакариоциты являются преобладающими пролиферирующими клетками

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Хронический эозинофильный лейкоз (ХрЭЛ) – редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональным увеличением количества эозинофилов разной степени зрелости в крови и костном мозге. 15.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) – миелопролиферативное заболевание, при котором из-за болезни стволовой (материнской) клетки крови появляется опухоль из ее потомков. При ХММЛ потомками заболевшей стволовой клетки являются больные клетки-моноциты.

Диагноз ХMMЛ ставят на основании длительного и значительного повышения моноцитов крови (более 1х10 9 л). Очень важно при постановке диагноза исключить другие причины, которые могут привести к похожим изменениям крови (туберкулез, аутоиммунные заболевания, воспалительные процессы в кишечнике, более частые миелопролиферативные заболевания и другие).

В настоящее время общепринятым методом лечения ХММЛ является назначение препаратов, постоянный прием которых уменьшает количество опухолевых клеток и улучшает самочувствие больного. Такие препараты оказывают минимальное побочное действие на организм.

Если со временем ХMMЛ перейдет в острый лейкоз, то его лечат по схемам острых лейкозов. Молодых пациентов врачи стремятся полностью излечить, выполнив донорскую пересадку материнских стволовых клеток крови.

При ХМЛ растет количество только нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. В начале болезни все пациенты чувствуют себя хорошо и эти изменения в анализе крови иногда выявляются случайно. С течением времени больные клетки распространяются по организму, оседают в селезенке и печени и пациента начинают беспокоить тяжесть в подреберьях, нарастающая слабость.

В 99% случаев болезнь, как мотор, запускает генетическая поломка, когда образуется новый опухолевый ген, который ученые назвали bcr-abl. Этот ген разрешает больной стволовой клетке бесконтрольно делиться, размножаться, в результате возникает опухоль.

Гены объединены в цепочки-пачки, называемые «хромосомы»; их у человека 46. Больную 22-ую хромосому, где появляется bcr-abl ген, впервые описали в американском городе Филадельфия (Philadelphia), поэтому она и называется «филадельфийской».

Как и при других болезнях ХМЛ имеет стадии-фазы;

фаза бластного криза.

В хроническую фазу самочувствие больного, как правило, достаточно хорошее, лечение в этой фазе имеет самый хороший прогноз.

Бластный криз – конечная стадия ХМЛ, лечение его проходит так же, как лечение острых лейкозов.

Для пожилых пациентов, которые не смогут выдержать пересадку стволовых клеток крови, раньше единственным способом было назначение химиопрепаратов. Они не очень долго сдерживали болезнь, имели побочные реакции.

Молодым людям пытались пересаживать стволовые клетки, что было крайне сложно, и пациенты переносили это очень тяжело.Сейчас трансплантацию стволовых клеток крови применяют лишь в некоторых центрах для детей и для очень ограниченных групп взрослых, особенности болезни которых делают другое эффективное лечение бесполезным.

В конце 90-х годов произошла революция в лечении ХМЛ: появился новый препарат – «иматиниба мезилат», который сразу резко улучшил положение. Он, а также его потомки (нилотиниб, дазатиниб), оказались способны, «уцепившись» за больной ген bcr-abl, полностью убирать все проявления болезни.

Идиопатический миелофиброз(остеомиелофиброз, ИМФ) – Увеличивается число всех клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, они хоть и являются потомками заболевшей стволовой клетки, но тем не менее в целом выполняют свою обычную работу.

После проведения лечебного курса, купирующего сопровождающую миелопролиферативные заболевания острую симптоматику, пациентам озвучиваются определённые клинические рекомендации, помогающие восстановить нормальное функционирование организма в более короткие сроки.

Среди основных советов можно выделить:

  • выполнение рекомендаций специалиста по коррекции питания;
  • прогулки на свежем воздухе, у воды или в лесополосе;
  • избегание повышенных физических нагрузок;
  • соблюдение режима дня.

После того, как лечение миелопролиферативного заболевания закончено, пациент должен регулярно посещать врача для профилактических диагностических обследований, т. к. этот недуг является рецидивирующим и может в любой момент обостриться.

Термины и определения

Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

Миелофиброз – морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПЗ, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1 , волосатоклеточном лейкозе.

При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность миелофиброза реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы.

Как и во всех случаях диагностики миелопролиферативных заболеваний, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных. Миелофиброз может возникнуть в результате трансформации ИП и ЭТ.

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови ({amp}gt;450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ.

При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы.

МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

Прогноз жизни

Прогноз при миелопролиферативном заболевании крови не отличается полной благоприятностью. Выздоровление возможно только после трансплантации стволовых клеток, которая по ряду обстоятельств разрешена далеко не всем пациентам. Хотя следует сказать, что прогноз при хроническом миелопролиферативном заболевании намного лучше, чем при остром.

Хроническое миелопролиферативное заболевание jak2 позитивное

Будьте здоровы!

Приложение В. Информация для пациентов

Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации. Данный процесс имеет следствием бластную трансформацию и развитие терминальной стадии заболевания – БФ.

Прогрессирование заболевания с исходом в БФ наблюдается у 1-2,5% в течение первых 10 лет болезни и у 5-8% больных при длительности заболевания более 10 лет [49, 50]. Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции людей того же пола и возраста.

Диагноз Ph-негативных МПЗ (ИП, ЭТ, ПМФ) устанавливается на основании клинической картины и данных клинико-лабораторных исследований (соответсвующие изменения периферической крови, гистологические признаки в трепанобиоптате костного мозга, молекулярно – генетические маркеры, или другие признаки клональных изменений гемопоэза), также важным является исключение других заболеваний как причины изменений системы крови.

Целью терапии ИП и ЭТ в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни больных. При правильном подходе к лечению и контроле его результатов продолжительность жизни больных ИП и ЭТ не должна отличаться от популяции.

Терапия всех Ph-негативных МПЗ основана на применении риск-адаптированной стратегии. Для этой цели на основании анализа данных наблюдения за большим количеством больных разработаны шкалы прогноза тромбозов при ИП и ЭТ, системы стратификации риска прогрессирования при ПМФ. Важным является оценка возраста и сопутствующей патологии больного.

Соблюдение рекомендациий врача, высокая комплаентность терапии позволяет контролировать заболевание, предупреждать развитие осложнений. Лечение больных Ph-негативными МПЗ может осуществляться только под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов.

1.2 Этиология и патогенез Ph – негативных МПЗ

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации.

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8].

Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка.

Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях.

Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов.

Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ.

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ.

Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?

, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени.

) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34 миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

Поделиться
Похожие записи